张克健：临床研究中心实验室的价值与未来

前言

早在20世纪80年代，面对临床试验在数据收集和样本检测等方面越来越严格的同质化和规范化要求，中心实验室的概念便已应运而生。从1986年美国印第安纳州开设的全球第一家中心实验室投入临床研发，到如今持续深化的国际多中心研发背景下中心实验室的全球化布局提速，随着临床研究各方的需求不断升级，中心实验室发挥的关键性作用日益显著。>>>商务洽谈，点此处，在线咨询

高博中心实验室首席科学顾问、原美国辛辛那提儿童医院分子遗传学实验室主任张克健教授在2023高博科学论坛带来了题为《临床研究中心实验室的价值与未来》的专题报告，聚焦生命科学领域前沿，结合自身研究经历，从临床课题研究者和中心实验室管理者双重视角，阐明中心实验室在临床研究中的多元化价值，展望领域发展趋势与未来。

患者症状的“扬声器”

从全球首例猪心脏移植案例谈起

2022年1月7日，美国马里兰大学医学中心完成了全球首例基因编辑猪心脏移植入人体的手术，开创了异种器官移植领域的又一先河。据报道，在移植后的最初几周内，患者没有出现超急性排斥反应，“猪心脏”的运作良好。但患者在手术后仅存活了60天，最终因心力衰竭离世，这令人们无比惋惜，也让各方对于患者的死亡原因充满疑问。

对此，马里兰大学医学中心外科异种心脏移植团队和心脏外科重症监护室的临床工作者和科学家，携手马里兰大学医学中心病理学、人类病毒学等实验室专家开展了一年多的研究，并于近日在国际权威医学期刊《柳叶刀》(The Lancet)上发表了关于此次手术的研究报告。

全球首例猪心脏移植的病例报告

(图源The Lancet官网)

该报告的调查结果表明，患者在接受异种移植术后，超声心电图显示移植的心脏能够持续良好地维持心血管和其他器官系统的功能，但术后第47天，患者突然出现了舒张性心力衰竭症状。面对如此始料不及的心衰症状，临床团队一时间难以查明原因。

得益于重症监护室全程周密的临床监测数据，以及中心实验室专家们广泛深入的免疫学和组织病理学研究，患者的临床症状的真实病因得到了“放大”。追本溯源之下，研究团队给出了异种移植物——供体猪心脏中内皮损伤的三个潜在原因：(1)患者体内广泛的内皮损伤表明存在抗体介导的排斥反应;(2)静脉注射免疫球蛋白(IVIG)与供体内皮强烈结合，可能导致免疫激活;(3)异种移植物中潜在的猪巨细胞病毒(PCMV)和猪玫瑰疹病毒(PRV)重新激活和复制可能引发破坏性炎症反应。

同时，该研究也总结了宝贵的实践经验，为未来进一步改善异种移植的临床预后指出了具体的改善措施。在当前全球器官移植供需存在巨大缺口的当下，中心实验室充分透过临床现象探寻本质，为更多挽救生命的创新探索带来了有益启发。

临床医生和研究者们的“另一双眼睛”

亮相Science的突破性成果打破治疗僵局

普通变异性免疫缺陷病(Common Variable Immunodeficiency, CVID)是原发性免疫缺陷病，作为一种罕见病，它通常以个案形式进行报道，既往研究中关于这种疾病的发病机制、诊断及治疗效果的数据较少。由于CVID的特征是血清免疫球蛋白水平降低和B细胞功能障碍，因此患者通常会出现反复的呼吸道感染、反复腹泻、自身免疫系统疾病等一系列复杂临床症状，免疫球蛋白替代疗法是行之有效的治疗手段。

然而随着认识的深入，临床医生发现一些CVID患儿对于已确立的免疫球蛋白替代疗法反应不佳，由于缺乏有效的治疗方法，个别患儿甚至无法活到成年阶段。关注到这个群体的困境，我所在的美国辛辛那提儿童医院的研究团队展开了持续的探索。

起初，我们的临床团队在治疗一对罹患CVID的亲兄妹时，发现他们出现了严重的间质性肺病(Interstitial lung disease, ILD)。ILD的发生常常伴随较高的死亡率，并且尚缺乏有效的治疗方法。为了尽快找到救治的希望，中心实验室的专家们迅速完成了病理分析——兄妹俩的肺部间质均被密集的T淋巴细胞浸润。

正是这个关键发现，让探索的转折点出现了。当时，选择性T细胞共刺激调节剂阿巴西普已经被FDA批准用于治疗类风湿关节炎，作为CTLA-4融合蛋白，阿巴西普能够抑制T细胞激活，减少其下游炎症反应。我们的研究团队试验性地将阿巴西普应用于两兄妹身上，试图降低肺部间质的T淋巴细胞浸润。很快，兄妹两人的肺部临床症状改善了，CT和肺功能检查也证实了这种显著的改善;阿巴西普还改善了患者并发的持续炎症、自身免疫性疾病等。随着治疗的延长，我们确认疾病得到了持续的缓解，兄妹俩的临床症状都有了明显的改善，用药相对较早的妹妹基本回归到了同龄人正常的生活。

成功救治这对兄妹后，我们的临床团队陆续接诊了更多类似的患儿，在病理分析的基础上，中心实验室的专家开始了更深入的探索——基因测序。全外显子测序分析发现这些患儿都携带LRBA基因突变，因此这种疾病有了一个更准确的名字：LRBA缺乏症。

张克健教授团队针对LRBA缺乏症的研究成果

(图源Science官网)

随后，我们与美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)等机构合作，让临床发现向基础探索更进一步。经过几年的不懈努力，我们终于从分子机制上“看清楚”了LRBA缺乏与CTLA-4水平之间的关系，并且将我们的成果发表于Science上。

当前，对于已知患有LRBA缺乏症的患儿，阿巴西普在美国已经作为超适应证用药，我们的研究成果让挽救他们的生命成为可能。与此同时，在中心实验室助力临床医生和科学家取得的高水平学术成果的有力支撑下，药物的开发进程也在不断加速，世界范围内阿巴西普在CTLA-4不足或LRBA缺乏症患者中的安全性和有效性临床试验正在积极开展。

我们有理由相信，中心实验室作为“另一双眼睛”的持续赋能下，未来将有更多的循证医学证据，为LRBA缺乏症和其他罕见难治疾病探索更多、更长期的治疗手段提供明确的理论基础。指导科学高效的临床实践，为更多患者带来新生希望。

创新成果转化的“先行者”

推动临床研究行业高质量发展

除了帮助临床医生和患者去探寻不易发觉的“真相”外，随着生命健康产业创新成果的不断涌现，以及创新研发对提质增效的要求日益增加，中心实验室在前沿创新成果的转化和落地中也发挥着越来越重要的作用。

作为支持临床研究的重要平台，中心实验室通过病理，生化、免疫, 分子，影像等多种方法分析血样、组织等样品，提供的研究数据几乎占一个新药申请的90%。与此同时，中心实验室在患者管理、药效分析、药代动力学研究等方面进行全流程的科学监管，积累了包括患者评估、治疗方案、不良反应评估、长期随访等宝贵策略。

对于一项问世不久的前沿创新成果而言，中心实验室的成功经验在经过复制和验证后，被凝聚成行业共识和管理指南，不仅推动了创新成果的落地，也极大促进了医学监管的完善。

2022年，中国首部CAR-T指南——《CAR-T细胞治疗恶性血液肿瘤及免疫靶向治疗相关感染管理指南》(以下简称《指南》)的问世，便是中心实验室发挥“先行者”作用的最好佐证。

即使部分CAR-T细胞治疗产品尚未在中国上市，但基于国内外中心实验室较长时间的完善科学研究和随访评价数据，《指南》全面地就CAR-T细胞治疗的治疗前评估、外周血单个核细胞采集、桥接治疗、淋巴细胞清除化疗、细胞回输、回输后监测、毒副反应的诊断和处理、长期随访等进行详述，不仅为创新疗法更好、更快惠及中国患者带来了科学指引，而且为医学监管的日臻完善提供了真实数据和科学理论基础。

据统计，全球目前约70%的临床研究使用到中心实验室。在科技发展日新月异的当下，加快研发速度、减少研发成本是创新研发面临的共同挑战，更使得中心实验室产业和的作用变得前所未有的重要。无论是支持药物开发，还是助力医学监管，中心实验室始终紧贴患者的治疗需求，赋能临床实践创新性突破，推动临床研究高质量发展。

向“理想的治疗方案”不懈前行

临床研究中心实验室的可期未来

随着中心实验室在临床研究中的广泛使用，全方位的检测技术平台越来越受到重视。以我们的高博中心实验室为例，免疫分析/生物分析实验室、分子诊断实验室、中心病理实验室、流式细胞实验室、ECG中心实验室、影像中心实验室等专业平台构建了全方位的样本检测平台，能够为药物临床试验提供一站式解决方案，加速创新研发的步伐。

同时，中心实验室数据的可靠性和准确性直接影响临床研究的科学性，完整和全面的质量管理体系是准确可靠检测结果的保障。高博中心实验室多次参加并满分通过美国病理学家协会(CAP)、上海市临床检验中心(SCCL)组织的室间质评能力验证项目等，确保以国际一流水准助力高质量临床研究。

最后，无论是“放大”患者病情，还是“看清”症状本质，无论是从临床到基础的寻根究底，还是从基础到临床的创新转化，临床研究中心实验室都不仅仅只是一个检测样本的平台。

临床研究中心实验室“理想的治疗方案”

(图源张克健教授的专题演讲)

展望未来，我们应当始终聚焦“最准确的药物剂量、最合适的患者、最正确的时机、最合理的费用”四个维度，与临床研究多方共同努力，为难治疾病找答案，为创新医疗寻突破，推动实现真正理想的治疗方案。

来源：博医荟      相关阅读：

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